Wir schreiben das Jahr 480 vor Christus. König Leonidas marschiert mit einer kleinen Armee von loyalen Spartanern auf Thermopylen zu. Dort befindet sich eine hundertausende Soldaten umfassende Übermacht an Persern, die Griechenland erobern wollen. Leonidas gelingt es schließlich, seine Armee mit der der Arkadier zu vereinen und den Angriff der Perser vorerst abzuwehren. Deren König Xerxes bittet Leonidas zu einer Audienz und versucht, ihn zur Kapitulation zu bewegen. Lenonidas lehnt allerdings ab und schlägt auch die nächste Angriffswelle erfolgreich zurück. Als sich die Situation der Spartaner jedoch immer mehr verschlechtert, schickt Leonidas seinen Barden Dilios zurück, um den Griechen von der Schlacht zu berichten. Der König selbst bleibt mit seinen verbliebenen dreihundert Kämpfern zurück, um sich dem wohl endgültig letzten Gefecht zu stellen.

Im 17.Jahrhundert sucht der Pirat Jack Sparrow nach einem sagenumwobenen Schatz in der Karibik, als ihn das Schicksal mit dem jungen Will Turner zusammenführt, der aus anderen Gründen auf derselben Fährte ist: nämlich den berüchtigten Captain Barbossa und seine Crew abzufangen, die Wills große Liebe Elizabeth, die Tochter des britischen Gouverneurs entführt haben. Doch Barbossa umhüllt selbst ein düsteres Geheimnis: er und seine Männer sind verflucht und das Licht des Mondes bringt ihre Existenz zum Vorschein: sie sind wie lebende Skelette, monströs und tödlich. Um den Fluch zu brechen, brauchen sie Elizabeth als Opfer. Ein Wettrennen zur Insel des Todes beginnt...