Auf den ersten Blick sind Louise, Spencer und Victor ganz normale Nachbarn, die sich angefreundet haben. Man ratscht morgens im Flur, kommt abends mal auf einen Drink vorbei und isst gelegentlich zusammen. Aber ist Spencers breites Lächeln nicht zu strahlend und Louise' intensive Beziehung zu ihren Katzen nicht ziemlich ungewöhnlich? Und der neu eingezogene Victor ist doch übertrieben hilfsbereit und freundlich. Man beobachtet sich genauer, stolpert über Ungereimtheiten und kommt Geheimnissen auf die Spur. Das Misstrauen wächst. Eine Mord- und Vergewaltigungsserie in der Umgebung bringt das nachbarschaftliche Gleichgewicht schließlich vollends zum Kippen.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.