Kim genießt mit ihren beiden Mitbewohnerinnen Laura und Deena das Nachtleben von Los Angeles. Die drei Freundinnen nutzen ihre Schönheit und Jugend aus, um wilde Partynächte zu feiern und zahlreiche One-Night-Stands zu erleben. Nach einer intimen Nacht wird Kim jedoch unbeabsichtigt schwanger. Das bringt sowohl ihr Leben als auch das ihrer Freundinnen aus dem Gleichgewicht. Gemeinsam versuchen sie, die Normalität zu wahren und das Kind als alleinerziehende Mütter großzuziehen, was aber nur mäßig erfolgreich funktioniert. Als Kim schließlich auf den attraktiven Nicolas trifft und sich von ihm angezogen fühlt, beschließt sie, ihm die Existenz des Kindes zu verschweigen. Doch auch das bringt unangenehme Konsequenzen und neue Probleme.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Als der gutmütige, etwas naive Paul vom Lande nach New York aufs College kommt, tritt er dort in jedes Fettnäpfchen. Und auch seine drei arroganten Zimmergenossen lassen keinen Zweifel darüber offen, was sie von ihm halten. Als Paul sich in seine adrette Klassenkameradin Dora verliebt, scheint es endlich aufwärts zu gehen. Doch leider unterhält die gerade eine Affäre mit ihrem Professor, der die Sache natürlich geheim halten will. Da bekommen Pauls coole Kumpels Wind von der delikaten Beziehung und beginnen, den Lehrer zu erpressen...

Elizabeth Wurtzel hat es trotz ihrer Herkunft aus ärmlichen Verhältnissen geschafft, sie beginnt ihr Journalismus-Studium an der Harvard Universität. Der Streß und die Nachwirkungen der Scheidung ihrer Eltern verstärken allerdings ihre seit Jahren vorhandenen Deperessionen so sehr, das sie sich erstmals in Behandlung begibt und von einer Psychiaterin Prozac verschrieben bekommt. Schnell erliegt Elizabeth dem Reiz der Beruhigungsdroge, zu verführerisch ist der alles vereinfachende Rausch und auch die in ihr - scheinbar durch Prozac - hervorgehobene Kreativität ist anfangs willkommen. Doch Elizabeth beginnt zu zweifeln ob Prozac ihr wirklich hilft oder sie zerstört ...

Parodie auf Pinguin-Naturdokumentationen wie Die Reise der Pinguine von Luc Jacquet, die von prominenten Sprechern eingesprochen wurde und 2007 als Direct-to-Video erschien.

Der erste Versuch eines Heiratsantrages läuft bei Anderson gehörig schief: Anstatt ja zu sagen, erleidet seine Herzensdame einen Herzinfarkt und stirbt. Jahre später versucht sein Kumpel Ted ihm über die seither vorherrschende Lethargie und Trauer hinwegzuhelfen und überredet Anderson, sich nach einer neuen Liebe umzuschauen. Allerdings meint er es dann doch etwas zu gut, als er der nächstbesten Kellnerin einen Antrag macht. Zu allem Unglück sagt diese auch noch Ja. Das kann eigentlich nicht gut gehen.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.