Eine neue berufliche Herausforderung in Hongkong wird zum Albtraum für den Kriegsveteranen und ehemaligen FBI-Einsatzchef Will Sawyer (Dwayne Johnson), der im The Pearl, dem mit 240 Stockwerken höchsten Wolkenkratzer der Welt, für Sicherheit sorgen soll. Kaum hat Will sein Amt angetreten, kommt es zur Katastrophe: Die 96. Etage steht plötzlich in Flammen. In den Stockwerken darüber ist seine Familie eingeschlossen, ohne eine realistische Chance auf Rettung. Zu seinem Entsetzen wird er auch noch beschuldigt, die Feuersbrunst selbst entfacht zu haben! Verzweifelt versucht Sawyer, die Brandstifter zu finden, seine Familie aus dem flammenden Inferno zu retten und seine Unschuld zu beweisen.

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...