Vor Jahrzehnten entschloss sich Coleman Silk dazu, seine afroamerikanische Herkunft zu verleugnen und sich fortan als weißer Jude auszugeben. 1998 verliert der mittlerweile angesehene Literaturprofessor wegen einer angeblich rassistischen Bemerkung Job, Frau und Freunde. Erst in der leidenschaftlichen Beziehung zur mysteriösen Putzfrau Faunia und der Freundschaft zu dem ebenfalls vom Leben gezeichneten Biografen Nathan findet Silk wieder Lebensfreude. Doch die wird durch das Auftauchen von Faunias Ex-Mann jäh getrübt.

Einst war der gestiefelte Kater ein gefeierter Held, bis ihn sein ehemaliger Freund Humpdy Dumpty betrog. Seitdem wird der Kater geächtet und muss seinen Lebensunterhalt mit Diebstählen verdingen. Bis eines Tages sein alter Freund Humpdy wieder auf der Bildfläche erscheint. Zusammen mit der Diebin Kitty Samtpfote, will er ein paar magische Bohnen stehlen und dafür brauchen sie die Hilfe des gestiefelten Katers. Da der Kater dadurch seine Schuld in seinem alten Heimatdorf wiedergutmachen könnte, steigt er bei dem Plan ein. Dafür müssen sie zuerst die magischen Bohnen den zwei Banditen Jack und Jill entwenden, diese sollen nämlich der Schlüssel zu einem magischen Reich voller Schätze sein.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.