Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...

Der Filmstudent Alex Wright ist ein Horrorfilm-Junkie wie er im Buche steht. Auf seinem Youtube-Kanal bespricht er täglich diverse Horrorwerke. Von dem Film "Grave Encounters" ist er besonders gefesselt, nach kurzer Zeit ist er geradezu besessen von dem Werk. Als Alex herausfindet, dass die gesamte Besetzung von "Grave Encounters" als verschollen gilt, trommelt er seine Freunde zusammen und gemeinsam besuchen sie die reale psychiatrische Anstalt, in der der Film spielt. Doch dann passieren vermehrt merkwürdige Dinge in Alex' Umfeld und es erhärtet sich der Verdacht, dass der Film etwas damit zu tun haben könnte. Waren die Ereignisse aus "Grave Encounters" etwa tatsächlich real? Mit ihrem Wissen aus dem ersten Teil versuchen die Freunde, das unaussprechlich Böse zu überstehen. Dabei gehen sie weiter als die Protagonisten im Film und decken ein furchtbares Geheimnis auf...