Eine Gruppe von langjährigen Freundinnen macht einen Road Trip. Abby (Amy Poehler), Naomi (Maya Rudolph), Rebecca (Rachel Dratch), Catherine (Ana Gasteyer), Val (Paula Pell) und Tammy (Tina Fey) sind schon lange befreundet, haben sich aber etwas auseinandergelebt. Nun, da ein 50. Geburtstag gefeiert, an die alten Zeiten angeknüpft und sich vom Alltag erholt werden soll, reisen die Frauen nach Napa Valley - ins berühmteste Weinanbaugebiet Kaliforniens. Doch in der Clique brechen alte, nicht gelöste Probleme wieder auf und sorgen für Stress zwischen den Freundinnen. Es hat nicht lange gedauert, bis die Frauen aneinandergeraten sind - Wein, an dem kein Mangel herrscht, lockert ja bekanntlich die Zunge. Was ein vergnüglicher Geburtstagstrip werden sollte, wird von der Frage überschattet, ob man überhaupt noch miteinander befreundet ist...

Kelly und Mac Radner sind ein leicht spießiges Ehepaar, das mit seinem Baby in einer beschaulichen Vorstadtsiedlung wohnt. Die Radners lieben die Ruhe in ihrer netten Nachbarschaft und begrüßen Neuankömmlinge mit offenen Armen. Doch als in das Haus nebenan eine feierwütige Studentenverbindung einzieht, ist es vorbei mit dem Frieden. Kelly und Mac beginnen einen Kleinkrieg mit ihren neuen Nachbarn, von denen ihnen vor allem der rüpelhafte Präsident der Verbindung, Teddy, ein Dorn im Auge ist. Nachdem Mac und Kelly eines Abends die Polizei rufen, kommt der Nachbarschaftskrieg auf ein neues Level - im Anschluss steht die Verbindung kurz davor, aufgelöst zu werden. Aber die Studenten planen einen letzten Streich, der den Kampf in ihrem Sinne entscheiden soll...