Die eigensinnige Valerie, der gleich zwei junge Männer den Hof machen, lebt im Dorf Daggerhorn, dessen Bewohner in helle Aufregung geraten, als der seit langem mit Tieropfern besänftigte Werwolf erstmals wieder einen Menschen zur Strecke bringt. Der fanatische Jäger Vater Solomon will ihn töten. Er verdächtigt gleich mehrere Bewohner Daggerhorns, sich nachts in das Monster zu verwandeln. Valerie gerät in höchste Gefahr, weil der Werwolf von ihr offenbar sehr angetan ist.

Die junge Shay (Nicole Beharie) muss ein Jahr an der Uni aussetzen und kehrt widerwillig zu ihrer Mutter (Jill Scott) zurück. Die hat inzwischen als ehemalige Alkoholikerin den Weg zur Selbsthilfegruppe und in die Kirche gefunden. Doch Jahre des Missbrauchs und des Alkohols lassen sich nicht einfach so beiseite schieben.

In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.