Die beiden Freundinnen Meg und Kate sind seit Kindesbeinen an beste Freundinnen. Beide stecken in sehr tiefen persönlichen Krisen und beschließen gemeinsam auf Urlaub zu fahren und alle Sorgen hinter sich zu lassen. Doch bereits am Hinflug kommt alles anders als geplant. Aufgrund einer Unwetterwarnung wird ihr Flug umgeleitet und zu einem längeren, ungeplanten Zwischenstopp gezwungen. Auf dem Flug lernen die beiden den gutaussehenden Ryan kennen, der zwischen den beiden sitzt. Und schließlich steht er auch zwischen ihrer Freundschaft - denn beide verfallen ihm hoffnungslos...

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...