Kaum sind die drei Freunde Ryan, Wade und Emmit an ihrer neuen Highschool angekommen, schon werden sie mit der gnadenlosen Hackordnung auf dem Campus vertraut gemacht. Entweder fügen sie sich in das Terrorregime der Schulrowdys, oder sie organisieren sich einen Leibwächter. Per Annonce entscheiden sie sich für den obdachlosen Glücksritter Drillbit Taylor, dessen Methoden gebührlich seltsam ausfallen.

Auf der Flucht vor dem Arm des Gesetzes sucht Marion CraneUnterschlupf in einem Motel, das von einem gewissen Norman Bates geleitet wird. Bates' Gäste erwartet ein schreckliches Schicksal in Person seiner Mutter. Marion wird ihr nächstes Opfer, und ihr Verschwinden ruft ihre Schwester sowie einen Privatdetektiv auf den Plan. Die beiden stoßen bald auf die morbide Verbindung zwischen Norman und seiner geheimnisvollen Mutter.

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Princeton Universität, 1947: Der hoch begabte, aber äußerst exzentrische John Nash sucht fieberhaft, fast krankhaft besessen, nach einer revolutionierenden Theorie in der Mathematik. Er schert sich wenig um seine Kommilitonen und die Konventionen der Universität. Und tatsächlich macht er eines Tages die alles entscheidende Entdeckung. Mit seiner Karriere geht es fortan steil bergauf, und Nash bekommt eine Stelle als Forscher und Dozent. Da er zudem die außergewöhnliche Fähigkeit besitzt, innerhalb weniger Sekunden komplexe Codes zu knacken, übernimmt er immer häufiger Decodier-Aufgaben für den amerikanischen Geheimdienst. Doch der Stress, die Gefahr und die Heimlichkeiten seiner Tätigkeit fordern ihren Tribut: John leidet zunehmend unter Verfolgungswahn und wittert ständig Verschwörungen. Die erschütternde Diagnose: paranoide Schizophrenie. John droht alles zu verlieren: seine geliebte Frau, seinen Job und seinen Verstand...