Nachdem der Kontakt mit dem Bergbauschiff Ishimura und der Kolonie auf Aegis VII abgebrochen ist, werden Marines zur Untersuchung geschickt. Sie finden 4 Überlebende, die eingehend verhört werden und die Ihr Geheimnis auf eine entsetzliche Art und Weise preisgeben. --- Der Film ist Teil einer Serie, die durch Comics, Videospiele und Filme erzählt wird. Dieser Film schließt die Lücke zwischen den Spielen DS und DS2. Das Marineschiff findet auch die Rettungskapsel mit Isaac Clarke, dem Helden der beiden Spiele. Nachdem es auf der Raumstation "Sprawl" ankommt, soll dieser ebenfalls verhört werden. Ein weiteres Spiel, DS Ignition, erzählt die Ereignisse nach diesem Film auf der Sprawl, die inzwischen von den Necromorphs infiziert ist, und endet damit, dass Isaac Clarke wiederbelebt wird. Genau hier schließt dann das Spiel DS2 an.

Nach 15 Jahren Haft wegen Totschlags kommt Armstrong Cane in sein altes Viertel zurück und nimmt den Kampf gegen Drogen und Gewalt auf. Als er bei einer Auseinandersetzung zwischen den verfeindeten Drogengangs Norris, einem kleinen Dealer, das Leben rettet gewinnt er dessen Vertauen und kann ihn überzeugen, aus dem Drogenhandel auszusteigen. Als Drogenboss Blaze davon erfährt, droht er Norris umzubringen und plötzlich befindet sich Cane in einem Zwiespalt. Einerseits will er Norris schützen und andererseits erkennt er die Gefahr selbst wieder in den Strudel von Gewalt und Rache zu geraten.

Ein verzweifelter Ausweg für ein Land in Bedrängnis: Lex Luthor soll Präsident werden und die Justice League arbeitet für die Regierung. Nur Batman und Superman stellen sich gegen das neue Regime - und ihre mangelnde Loyalität ist genau das, was Luthor provozieren wollte. Weil die Superhelden jetzt Ausgestoßene sind, verwickelt Luthor Superman in einen handfesten Skandal und feiert in seiner langen Fehde gegen den Mann aus Stahl endlich einen Sieg. Politische Intrigen führen zu actionreichen Auseinandersetzungen zwischen den Superhelden, die allesamt überzeugt sind, auf der Seite von Recht und Ordnung zu kämpfen.