Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Als der zehnjährige Michael Myers in der Nacht von Halloween zum ersten Mal mordet, sind die Bewohner der Kleinstadt Haddonfield in Illinois fassungslos. Nur zu gern möchte man diesen schrecklichen Vorfall schnell vergessen. Michael wird in eine geschlossene Anstalt gesteckt, wo Dr. Loomis jahrelang versucht, mit dem Jungen zu kommunizieren. Während sich Haddonfields Teenager Jahre später auf ein neues Halloween vorbereiten, flieht der inzwischen 25-jährige Michael aus der Anstalt. Und nun ist niemand mehr vor dem eiskalten Maskenmörder sicher.