Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Der brutale Bostoner Mafiaboss Frank Costello hat es geschafft, mit Colin Sullivan einen seiner treuesten Männer bei der städtischen Polizei einzuschleusen, um stets auf dem Laufenden über die geplanten Aktivitäten der Cops zu bleiben. Und weil die Taktik, den Gegner mit Hilfe eines Maulwurfs auszuspionieren, zwar alt aber effektiv ist, hatten auch Polizeichef Queenan und Sergeant Digman diese Idee. Ihr Undercover-Ermittler Billy Costigan hat sich schnell zu einem der engsten Vertrauten von Pate Costello hochgearbeitet. Als sowohl die Mafia als auch das Police-Department erfahren, dass sich ein Falschspieler in ihren Reihen befindet, ohne aber dessen Identität zu kennen, müssen Sullivan und Costigan alles daran setzen, dass der jeweils andere zuerst auffliegt, um somit ihre eigene Tarnung aufrecht erhalten zu können.

UN-Dolmetscherin Silvia Broome wird zufällig Zeugin von einem Mordkomplott gegen einen afrikanischen Regierungsvertreter. Hilfesuchend wendet sie sich an die US-Behörden. Der zuständige Agent Tobin Keller glaubt ihr zunächst kein Wort und beginnt nur zögerlich mit den Ermittlungen. Währenddessen sind die Killer bereits auf Silvias Spur und versuchen sie einzuschüchtern. Silvia bleibt nur eine hauchdünne Chance: Sie muss das Komplott unter Einsatz ihres Lebens selbst aufdecken und vereiteln.