Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Als die Turnerin Hope Annabelle Greggory 2004 die olympische Bronzemedaille für ihr Team gewinnt, wird sie eine Heldin für die amerikanische Bevölkerung. Seit diesem Tag lebt die ehemalige Leistungssportlerin in der Vergangenheit und fristet ihr Dasein im Keller ihres Vaters Stan. In ihrer kleinen Heimatstadt ist sie trotzdem noch immer bekannt wie ein bunter Hund. Um ihr täglich Brot zu verdienen, streift sich Hope ihren Turnanzug über und posiert in einem örtlichen Einkaufszentrum für kleines Geld. Doch als ein aussichtsreiches junges Turntalent auf sich aufmerksam macht, ist Hopes eh schon zweifelhafter Prominentenstatus in Gefahr. Noch dazu soll ausgerechnet sie die talentierte Maggie unter ihre Fittiche nehmen und ihr als Trainerin zu großem Erfolg verhelfen...