Für die eigensinnige und achtsame Casey und ihre zwei Freundinnen Claire und Marcia wird das Leben zur Hölle, als sie eines Tages von einem unheimlichen Mann entführt werden. Ihr Peiniger Kevin entpuppt sich nur wenig später als ein ganz spezieller Mensch: Er leidet unter einer multiplen Persönlichkeitsstörung und vereint 23 verschiedene Wesen in seiner Psyche, die sich alle miteinander abwechseln und so für Verwirrung und Entsetzen sorgen. Während die Mädchen verzweifelt nach einer Fluchtmöglichkeit suchen, ahnen sie jedoch nicht, dass sich in Kevin etwas ganz besonders Böses regt - und zwar eine dämonische 24. Persönlichkeit, die sich nur "die Bestie" nennt und die drauf und dran ist aus Kevin auszubrechen. Für die Mädchen wird die Zeit immer knapper...

Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.