Die Freunde Stanley Uris, Richie Tozier, Mike Hanlon, Bill Denbrough Beverly Marsh, Eddie Kaspbrak und Ben Hanscom leben in einer Stadt namens Derry, in der immer wieder Menschen verschwinden - sowohl Erwachsene als auch vor allem Minderjährige. Schließlich erfahren die Kinder, die sich selbst auch den "Klub der Verlierer" nennen, von einer interdimensionalen Kreatur, die Jagd auf Menschen macht und sich in die schlimmsten Alpträume ihrer Opfer verwandeln kann. Meistens tritt das Biest jedoch in Form des sadistischen Clowns Pennywise auf. Die Kinder schwören die Kreatur zu vernichten und kehren als Erwachsene in ihre Heimatstadt zurück, in der Pennywise erneut aufgetaucht ist.

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...