Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Bei einer archäologischen Ausgrabung wird ein Artefakt einer vergangenen Zivilisation gefunden und fällt in die Hände von Kathryn Keen, einer jungen Kuratorin eines staatlichen Museums. Bei dem Fundstück handelt sich um ein über 2000 Jahre altes Relikt, welches unglaublich präzise das heutige Sonnensystem darstellt. Ale ein mysteriöser Planet mit der Sonne zusammenstößt, führt das auf der Erde zu Meteoriteneinschlägen und gewaltigen Naturkatastrophen von globalem Ausmaß. Die klügsten Köpfe der Welt stehen machtlos vor einem Mysterium. Zu alledem fällt auch noch ein geheimnisvoller Stein aus dem Weltall vom Himmel, der eine übernatürliche Energie ausstrahlt und bald schon im Zentrum der Aufmerksamkeit steht. Nur die Entschlüsselung der antiken Sternenkarte scheint das Schicksal der Menschheit noch retten zu können.

Bei einer archäologischen Ausgrabung wird ein Artefakt einer vergangenen Zivilisation gefunden und fällt in die Hände von Kathryn Keen, einer jungen Kuratorin eines staatlichen Museums. Bei dem Fundstück handelt sich um ein über 2000 Jahre altes Relikt, welches unglaublich präzise das heutige Sonnensystem darstellt. Ale ein mysteriöser Planet mit der Sonne zusammenstößt, führt das auf der Erde zu Meteoriteneinschlägen und gewaltigen Naturkatastrophen von globalem Ausmaß. Die klügsten Köpfe der Welt stehen machtlos vor einem Mysterium. Zu alledem fällt auch noch ein geheimnisvoller Stein aus dem Weltall vom Himmel, der eine übernatürliche Energie ausstrahlt und bald schon im Zentrum der Aufmerksamkeit steht. Nur die Entschlüsselung der antiken Sternenkarte scheint das Schicksal der Menschheit noch retten zu können.

Das Schicksal dreier Familien ist über mehrere Jahrzehnte untrennbar verbunden mit der Ankunft von Außerirdischen auf unserem Planeten: Schon als Flieger im 2. Weltkrieg wurde Captain Russell Keys zum ersten Mal von den Aliens entführt und seitdem immer wieder - ebenso wie später sein Sohn Jesse. Sally Clarkes Kontakt zu einem Außerirdischen ist weniger bedrohlich: Sie verliebt sich in den geheimnisvollen Fremden in Menschengestalt und zeugt sogar ein Kind mit ihm, den Jungen Jacob. Der skrupellose Captain Owen Crawford hingegen will um jeden Preis herausfinden, was es mit der Anwesenheit der Fremden auf sich hat und leitet ein geheimes UFO-Projekt, das später sein nicht weniger gewissenloser Sohn Eric an sich reißt.

Seit seine Frau sich aus nachträglich betrachtet wohl nicht ganz heiterem Himmel das Leben nahm, hängt der erfolgreiche Psychiater Henry Carter aus Hollywood irgendwie neben der Spur und pfeift sich mehr Drogen rein, als wahrscheinlich gut für ihn ist. Das hat unterschiedliche Folgen für Leute, die auf seinen Rat hören, wie etwa den paranoiden Produzenten, die schöne Schauspielerin oder den aufstrebenden Drehbuchautor. Der Pro-Bono-Fall eines rebellischen Teenagermädchens, das ihn besser analysiert als er sie, gibt schließlich ihm den entscheidenden Impuls.

Teenager Abby und ihr kleiner Bruder Ethan haben ihre Eltern durch einen Unfall verloren. Da trifft es sich gut, dass die freundlich wirkenden Eheleute Eve und Raymond Goode gerade Pflegekinder suchen für ihr herrschaftliches Anwesen am See. Zunächst scheint alles in bester Butter, doch dann gewinnt Abby ein paar unschöne Erkenntnisse. So handelt es sich bei ihrer Pflegemutter um einen manischen Kontrollfreak, der seine Schutzbefohlenen lieber töten als je wieder anderen überlassen würde...

Nick und Cassie haben übernatürliche Fähigkeiten. Nick kann Dinge mit seinen Gedanken bewegen, Cassie kann in die Zukunft schauen. Sie beide wurden mit diesen Begabungen geboren und wollen eigentlich nur normal leben. Die skrupellose Regierungseinheit Division versucht, Menschen wie sie zu kontrollieren und zu Soldaten für ihre dunklen Zwecke zu machen. Wer sich weigert, wird eliminiert. Nick und Cassie geraten zwischen die Fronten und müssen sich entscheiden. Fliehen oder kämpfen.

Nachdem Dr. Ben Gates das Geheimnis der Unabhängigkeitserklärung entschlüsselt hat, wartet schon das nächste Abenteuer auf ihn und seine Mitstreiter Abigail Chase und Riley Poole. Als man eine Seite eines verlorenen Buches findet, taucht darin der Name Thomas Gates als Verschwörer auf, der mitverantwortlich für das Attentat auf Präsident Abraham Lincoln sein soll. Sein Großvater ein Mörder? Ben muss die Wahrheit suchen.

Der Spitzen-Golfer Rannulph Junuh aus Savannah, Georgia, wird durch einen Fronteinsatz im Ersten Weltkrieg aus der Bahn geworfen. Wieder zu Hause, kehrt er sowohl Gesellschaft als auch Verlobter den Rücken, bis seine einstige große Liebe 1931 ein Golfturnier organisiert. Neben zwei Profi-Golfern soll auch ein Lokalmatador antreten: Rannulph. Doch der hat seinen "authentischen Schwung" verloren. Da erscheint der charismatische Bagger Vance, der ihm als Caddie beistehen und durch Golf- sowie Charaktertraining den rechten Weg weisen will.

Nachdem Dr. Ben Gates das Geheimnis der Unabhängigkeitserklärung entschlüsselt hat, wartet schon das nächste Abenteuer auf ihn und seine Mitstreiter Abigail Chase und Riley Poole. Als man eine Seite eines verlorenen Buches findet, taucht darin der Name Thomas Gates als Verschwörer auf, der mitverantwortlich für das Attentat auf Präsident Abraham Lincoln sein soll. Sein Großvater ein Mörder? Ben muss die Wahrheit suchen.