Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Dieser Flug hat sich zumindest finanziell gelohnt: Weil Nashawn Wade sich auf der Flugzeugtoilette festsaugt und sein Hund in die Turbine gerät, spricht ihm ein Gericht 100 Millionen Dollar Schmerzensgeld zu. Er will die Kohle aber nicht sinnlos verprassen und gründet deshalb seine eigene Fluglinie NWA (Nashawn Wade Airline). Auf dem Jungfernflug von Los Angeles nach New York geht so einiges schief. Der Pilot Mack hat Höhenangst und ist ständig bekifft und auch bei den Passagieren gibt es Ärger. Familienvater Hunkee tanzen die Kinder Heather und Billy auf der Nase herum und seine Geliebte Barbara hat nur Augen für den schwarzen Sitznachbarn mit Adoniskörper...