Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Als der junge Geschäftsmann Niklas von Frankfurt nach New York geschickt wird, um dort eine Filiale zu schließen, ahnt er noch nicht, dass diese eintägige Reise sein Leben auf den Kopf stellen wird. Bereits am Vormittag hat er seine Aufgabe erledigt, aber sein Rückflug geht erst elf Stunden später. In dieser Zeit trifft er scheinbar zufällig auf Leticia eine schöne Afro-Amerikanerin mit großem Gesangstalent, die sich mit einem Bürojob über Wasser hält. Das einzige Problem: Ohne es zu wissen, hat er sie gerade gefeuert. Niklas und Leticia verbringen einige romantische Stunden in Brooklyn. Zum ungünstigsten Zeitpunkt überhaupt findet sie jedoch heraus, dass Niklas für ihre Kündigung verantwortlich ist und lässt ihn kurzerhand mitten in Brooklyn allein. Während sich Leticia auf einen Auftritt als Sängerin vorbereitet, muss Niklas entscheiden, ob er zurück nach Europa fliegt, wo bereits der nächste Job auf ihn wartet, oder ob er alles auf eine Karte setzt.