Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Curtis Mayhew ist ein fanatischer und kranker Milliardär, der die Regierung für den Tod seiner Frau verantwortlich macht. Aus Rache entwickelt er mit seinen Anhängern biochemische Waffen. Besessen von einer Legende der "Ancient Warriors" und ihrem lebensverlängernden Jungbrunnen, beginnt er eine Suche nach diesem alles heilenden Jungbrunnen tief unter der Erde. Er sprengt verlassene Gruben und zerstört somit Stück für Stück Sardinien, um das "Elexier des Lebens" zu finden. Special Forces Captain Aldo Paccione wohnt auf Sardinien und erfährt von Mayhews teuflischen Plänen. Er ist wild entschlossen, Mayhew auf alle Fälle zu stoppen. Zu diesem Zweck ruft er Jaz und seine alte Mannschaft zusammen. Gemeinsam versuchen sie, den Fanatiker Curtis zu stoppen, und liefern sich unter der Erde gigantische Schlachten gegen Curtis' Anhänger...

Auf der Flucht vor einem Gesangsauftritt, den sie auf der Teeparty ihrer Eltern absolvieren soll, gerät die kleine Alice in das absonderliche Wunderland. Hier erlebt sie skurrile Abenteuer mit der schlauen Grinsekatze, der bösen Herzkönigin, Major Raupe und einer Menge anderer wunderlicher Gesellen.