Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Als Bodyguard erschleicht sich CIA Undercover-Agent Marcus das Vertrauen des Waffenhändlers Smith. Marcus' Mission: Smith samt Finanzier bei einer großen Geldübergabe zu töten. Auf der Fahrt zur Übergabe geraten Smith und Marcus unter tödlichen Beschuss, Smith landet im Krankenhaus. Dort wehrt Marcus eine ganze Reihe von brutalen Mordanschlägen ab. Hinter dem Ganzen steckt Marcus' eigenes Team, angeführt von seinem ehemaligen Schützling Zander! Dieser will nur eins: das Geld der Übergabe! Dafür geht Zander buchstäblich über Leichen. Allerdings scheint er Marcus unterschätzt zu haben, der gnadenlos sein altes Team nach und nach dezimiert...