Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Auf dem Höhepunkt der iranischen Revolution wird am 4. November 1979 die US- Botschaft in Teheran gestürmt - militante Studenten nehmen 52 Amerikaner als Geiseln. Doch mitten in diesem Chaos gelingt es sechs Amerikanern, sich davon zu schleichen und in das Haus des kanadischen Botschafters zu fliehen. Es ist nur eine Frage der Zeit, bis der Verbleib der sechs bekannt wird - ihr Leben steht auf dem Spiel. Deshalb entwirft der auf das "Ausfiltern"spezialisierte CIA-Agent Tony Mendez einen riskanten Plan, um die Flüchtlinge außer Landes und in Sicherheit zu bringen. Dieser Plan ist so unglaublich, dass er sich nur im Kino abspielen kann...

Elizabeth Barnes ist die Neue im Team des geheimnisumwitterten Dr. Walton. Der forscht mit seinen Mitarbeitern in einem hermetisch abgeriegelten Labor an einem universellen Wundheilungsserum und macht dazu auch vor Experimenten an lebenden Menschen keinen Halt. Elizabeth trägt mit ihren Leistungen erheblich zum Gelingen des Projektes bei, entwickelt jedoch Skrupel, als sie sieht, dass die Angelegenheit in eine moralisch fragwürdige Richtung driftet. Da aber ist es für Flucht bereits zu spät, und Frankensteins Monster hat sich in sie verliebt.